रजनीकांत ने कई दिग्गज अभिनेत्रियों के साथ जोड़ी बनाई है, लेकिन श्रीदेवी के साथ उनकी ऑन-स्क्रीन केमिस्ट्री को विशेष रूप से सराहा गया। इस जोड़ी ने तमिल, तेलुगु, कन्नड़ और हिंदी में 19 फिल्मों में एक साथ काम किया। उनकी पहली फिल्म ‘मोंद्रु मुदिचू’ थी, जिसमें 13 साल की श्रीदेवी ने रजनीकांत की मां का किरदार निभाया था। दोनों सुपरस्टार्स के बीच गहरी दोस्ती थी और एक समय तो रजनीकांत को उनसे गहरा प्यार भी था।
रजनीकांत और श्रीदेवी के बीच गहरा रिश्ता था, और रजनीकांत का श्रीदेवी की मां से भी घनिष्ठ संबंध था। उम्र में 13 साल बड़े होने के कारण रजनीकांत श्रीदेवी का बहुत ख्याल रखते थे। समय के साथ, जैसे-जैसे वे साथ काम करते रहे, रजनीकांत के मन में श्रीदेवी के लिए भावनाएं विकसित हुईं और उन्हें उनसे प्यार हो गया। यह भी कहा जाता है कि एक बार उन्होंने श्रीदेवी की मां से 16 साल की उम्र में ही उनसे शादी करने पर विचार करने का अनुरोध किया था।
रजनीकांत श्रीदेवी से बेहद प्यार करते थे, लेकिन क्या श्रीदेवी भी उनसे उतना ही प्यार करती थीं, यह कहना मुश्किल है। एक पुराने इंटरव्यू में के. बालाचंदर ने बताया कि रजनीकांत श्रीदेवी के इतने दीवाने थे कि एक बार उन्होंने उनके घर जाकर उन्हें शादी का प्रस्ताव देने का फैसला किया था।
हालांकि, जब रजनीकांत और के. बालाचंदर गृह प्रवेश समारोह के दौरान श्रीदेवी के घर पहुंचे, तो अचानक बिजली गुल हो गई और पूरा घर अंधेरे में डूब गया। रजनीकांत ने इसे अपशगुन समझा और निराश होकर बिना विवाह प्रस्ताव का जिक्र किए ही चले गए।
श्रीदेवी के प्रति अपने अधूरे प्रेम के बावजूद, रजनीकांत ने उनके साथ एक मजबूत मित्रता बनाए रखी। अपने करियर के चरम पर, रजनीकांत का निजी फोन नंबर केवल कुछ चुनिंदा लोगों के साथ ही साझा किया जाता था, जिनमें के. बालाचंदर, कमल हासन और श्रीदेवी शामिल थे।